项目名称：乳腺癌遗传易感性的分子流行病学研究

完成单位：南京医科大学

完成人：沈洪兵、胡志斌、王心如、马红霞、陈佳萍、靳光付

一、项目概况：

本项目属于医学领域肿瘤预防应用基础研究。以女性最常见的恶性肿瘤乳腺癌为对象，在我国江苏省开展了大样本的分子流行病学研究，系统研究了我国汉族人群乳腺癌环境危险因素，遗传易感性和基因－环境交互作用。本项目以BRCA1/BRCA2、p53等乳腺癌常见易感基因及其它相关基因为代表的蛋白质编码基因和以miRNA为代表的非编码基因为重点，涉及多个通路（如DNA合成修复、代谢、细胞凋亡、细胞周期调控、生长因子及炎症通路等）多个候选基因的单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）与乳腺癌发生发展的关系，同时针对欧美人群乳腺癌全基因组关联研究（GWAS）发现的关联位点在中国人群中进行系统研究，取得了一系列重要进展和创新性成果。绝大多数发现为中国或国际首次报道，对进一步认识乳腺癌发生发展的分子遗传学机制，深入阐释基因－环境交互作用对乳腺癌发生发展的影响具有重要的学术价值；发现的阳性关联SNP位点有可能作为遗传标志物用于乳腺癌高危人群的筛查及个体化预防，对乳腺癌的早期诊断和早期治疗具有重要意义。截止2011年4月9日，本项目主要研究结果均发表在国际著名和重要的专业杂志（如Carcinogenesis，HumanMutation等，均为中国人群研究数据，共20篇），总SCI影响因子89．9分；其中19篇累计被引用425次（其中SCI引用312次，SCI他引281次），在国内外同行中已产生较大影响。

项目起止时间：

2003年1月1日－2010年12月30日

项目资助：

国家973基础研究项目（2002CB512908）、教育部科技创新重大项目培育资金项目（705023）、长江学者创新团队奖励计划（IRT0631）

国内外研究进展：

近年来，世界各国乳腺癌发病率和死亡率均持续上升，预防和控制乳腺癌已成为世界各国面临的严峻挑战。而乳腺癌分子流行病学研究是目前进行乳腺癌病因探讨、早期诊断、预后判断及个体化治疗的主要方法之一。国外学者在乳腺癌遗传易感性研究方面已经做了大量的工作。然而，中国人群具有自己独特的遗传背景和暴露特征，需寻找中国人群所特有的易感标志物。

研究目的与方法：

目的：验证“SNP是乳腺癌遗传易感性的重要决定因素”的科研假设。

方法：采用大样本的病例－对照研究策略确定SNP与乳腺癌易感性的关联。既分析单个SNP的作用也分析多个SNP组成的单倍体和双倍体的作用，既分析传统意义上的蛋白编码基因也分析非编码基因，分析基因－基因和基因－环境之间的协同和交互作用，同时对欧美人群乳腺癌GWAS发现的阳性位点进行中国人群的验证研究。

二、项目研究结果和结论：

（1）发现了一批与中国女性乳腺癌发病相关的功能性标签SNPs，位于乳腺癌常见易感基因BRCA1BRCA2、p53及其相关基因BARD1、WRN、PALB2、P53BP1、MDM2、CDKN1A和表皮生长因子EGF，端粒酶逆转录酶基因hTERT等；

（2）发现BARD1的多态位点之间存在显著的协同或交互作用；WRN的遗传变异与初潮年龄存在显著的基因－环境交互作用；而P53BP1和P53存在显著的基因－基因的交互作用等；

（3）率先报道了miRNA区域序列多态位点hsa－mir－196a2rs11614913和hsa－mir－499rs3746444可以显著增加乳腺癌的发病风险。该研究是首个展示miRNA相关SNP与乳腺癌遗传易感性的工作。

（4）对欧美GWAS研究中发现的FGFR2和TNRC9的易感位点在中国人群中进行了研究，发现FGFR2的多态性位点可以显著影响中国女性散发性乳腺癌的发病风险，而TNRC9的多态性位点则与ER阳性乳腺癌有关，表明乳腺癌的遗传易感性在欧美人群和中国人群中有共性也有特殊性。

（5）初步建立了以遗传多态性结合传统危险因素的乳腺癌高危人群预测模型，通过筛选，发现了5个与乳腺癌遗传易感性相关的多态位点，结合初潮年龄和首次生育年龄等传统危险因素，使以OR为基础的风险预测模型AUC＝0．641，以绝对危险度为基础的风险预测模型AUC＝0．653，该模型有望用于乳腺癌高危人群的筛选和进一步的个体化干预研究。

三、项目推广应用情况：

研究成果共发表一年以上SCI论文20篇，均发表在著名和重要国际专业杂志如CancerRes、HumanMutation、ClinCancerRes、BreastCancerResTreat等（5篇代表性论文SCI影响因子>5），总SCI影响因子89．9分。并且，论文被广泛引证和应用，截止2011年4月9日，SCI引用312次，SCI他引281次。相关研究获得了国内外同行的高度关注和广泛引证，如在近期的NatRevCancer（2010；10：389－402．）中指出HumanMutation（2009）一文表明了miRNA相关SNP与肿瘤发生发展的遗传学关联。研究结果对于进一步认识乳腺癌发生发展的分子机制，深入阐释基因－基因、基因－环境交互作用对乳腺癌发生发展的影响有重要的学术价值；发现的阳性关联SNP位点在建立乳腺癌高危人群预测模型的基础上，有可能作为遗传标志物用于乳腺癌易感个体的筛查和个体化预防，有助于乳腺癌的早期诊断和早期治疗。此外，我们通过国内的各级学术会议和本专业学术期刊如《中华预防医学杂志》（JinGetal．2009；43：632－639．），将本领域国外研究前沿和我们的经验在国内介绍和推广，对推动相关学科发展和研究水平的国际化起到了重要的作用。项目负责人还多次应邀参加国际学术会议并作大会报告，荣获2007年美国癌症研究协会（AACR）国际学者奖（InternationalInvestigatorOpportunityGrant），2008年欧洲癌症研究协会（EACR）研究奖（EACRResearchAward），研究成果取得了显著的国际影响。