项目名称：铝导致认知功能损害机制及其干预的研究

完成单位：山西医科大学，首都医科大学，北京大学

完成人：牛侨、张勤丽、牛丕业、李哲、王林平、路小婷、何淑嫦、杨艳旭

一、项目概况：

本项目执行时间为2001年1月－2009年12月。

本项目得到如下基金资助：

①国家自然科学基金：《铝致神经细胞凋亡的分子机制》（30371203）；②山西省自然科学基金：《铝神经毒性的分子生物学和免疫学研究》（20011063）；③国家自然科学基金：《坏死性凋亡在铝致神经细胞丢失中的作用及与阿尔茨海默病的关系》（30740032）；④教育部博士点基金：《apoE基因与代谢性谷氨酸受体在铝致阿尔兹海默病中的作用机制》（20050114001）；⑤太原市2006年大学生创新创业专项项目：《铝致神经细胞损伤的修复》（07010750）。

国内外研究进展：

铝是职业和生活环境中常见的污染物，我国是铝生产和消费大国，通过职业暴露和环境暴露摄入人体的铝越来越多。铝具有神经毒性，被认为与阿尔兹海默病等神经退行性疾病有关，但其毒作用机制尚未阐明。由于铝优良的理化特性，不可能停止使用，短期内也难以完全控制铝的污染；所以，阐明铝的神经毒作用机制，对于采取有的放矢地预防和控制措施，保护人群健康，具有十分重要的意义；尝试适当的干预措施，对于减轻铝的神经毒作用，延缓疾病发生，具有更为重要的实用价值。

研究目的与方法：

深入探讨铝的神经毒作用机制及其剂量－反应关系，阐明铝与认知功能损害及神经退行性疾病的关系，为早期发现病损，早期诊断，早期治疗和修订卫生标准，采取有效环境控制措施提供参考。通过基因干预、化学药物干预和化学小分子干预等措施研究，探索早期干预的可能性及干预方法，以利于对铝致神经退行疾病的个性化预防和治疗提供依据。

本项目对铝职业暴露人群进行了认知功能测试、神经行为功能测试，阿尔茨海默病相关基因、蛋白检测，脑电地形图和脑核磁共振检测，染铝动物行为学，体内、体外形态学、生化学、细胞学和分子生物学实验；并对染铝动物核细胞模型进行了天麻、RNA干扰和NEC－1干预实验。

二、项目研究结果和结论：

1．低水平职业性铝接触可引起轻度认知功能损害（MCI），并可导致神经行为功能障碍；并对自主神经功能存在潜在危害，导致神经内分泌紊乱。

2．职业性铝接触可引起脑电图、脑电地形图改变。重度铝接触工人典型脑电度改变类似阿尔兹海默病。

3．大量神经细胞的凋亡可能是铝对学习记忆影响的重要机制之一，线粒体和内质网参与了铝的神经毒性作用，凋亡是通过caspase通路实现的。同时铝致神经细胞死亡也存在坏死机制，部分细胞的死亡机制是程序性坏死。

4．铝能引起胆碱能系统、单胺类递质系统和氨基酸类递质系统紊乱，脂质过氧化水平增强；并能影响信使分子NO含量和NOS的活力。

5．天麻可以从维持神经递质平衡、抗脂质过氧化和抗凋亡等方面减轻铝引起的神经毒性。

6．小分子RNA可以从抗神经细胞凋亡的途径减轻铝致神经毒性。

7．化学小分子NEC－1可以通过减少铝致程序性坏死来减轻铝引起的神经毒性，同时也减轻神经细胞凋亡和自噬。

结论：铝导致认知功能损害，自主神经功能损害，神经内分泌紊乱；重者脑电地形图和磁共振图像类似阿尔茨海默病。作用机制包括：神经细胞凋亡、程序性坏死、神经递质系统紊乱、脂质过氧化增强。天麻、RNA干扰和化学小分子NEC－1能有效降低铝的神经毒性。

三、项目推广应用情况：

本项目不仅系统阐述了铝的神经毒作用，而且立足于预防医学的本质，创新性地探讨了利用化学药物天麻素、RNA干扰、化学小分子NEC－1对铝的神经毒性进行干预，为今后的进一步研究实际应用奠定了理论基础。本项目发表论文就达43篇，SCI收录9篇，总影响因子28．34，单篇最高影响因子5．234；并多次参加国际学术会议，ISTP收录3篇，文章被多次他引，其中2007年在《NeuroToxicology》发表的“AssessmentoftheCardiovascularAutonomicNervousFunctioninAluminumElectrolyticWorkers”被他引7次；我们阐述的细胞凋亡机制和天麻干预引起人们广泛关注，在国内外共同分别被引用33和43次，自主神经功能损害被引用20次，其中2007年在《环境与职业医学》发表的“细胞凋亡机制概述”被他引21次，2004年在《卫生研究》发表的“天麻对铝致大鼠学习记忆障碍的影响”被他引18次，2003年在《卫生研究》发表的“铝电解工神经行为、自主神经功能的改变”被他引13次。研究获得3项国家发明专利授权，其中根据1项专利开发的试剂正在研制中；说明具有良好的应用前景。项目在人才培养方面也取得显著成绩，培养出3名博士、9名硕士，1名博士的毕业论文获全国优秀博士论文提名，该博士获中国博士后基金特别资助、中国毒理学会青年科技奖、国际毒理学会青年科学家奖，并出版专著1部。