项目名称：

我国乙肝病毒基因型和变异的流行规律及与肝病相关性研究

完成单位：中国人民解放军第二军医大学

完成人：曹广文、殷建华、张宏伟、谢佳新、谭晓洁、常文军、

王国萍、马立业

本项目自2004年9月1日起至2009年12月30日，获得国家“十五”科技攻关计划（我国乙肝肝炎流行规律与防治对策，2004BA718B01）和上海市公共卫生优秀学科带头人计划（乙肝病毒变异和肝细胞癌相关性的研究，08GWD02）资助，属于公共卫生与预防医学领域的基础研究。本项目围绕我国主要公共卫生问题—乙型肝炎病毒（HBV）感染与所致肝病进行了系列研究。针对当前HBV研究领域的重点和难点问题—HBV基因型亚型及其变异的分布、病毒学特征及遗传因子在肝细胞癌（HCC）发生和转移过程中的作用进行了系列研究。

乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国重大公共卫生问题。我国有近1亿HBV慢性感染者，占全球1/3。在我国HBV感染是肝细胞癌（HCC）的主要原因，近1/4的HBV慢性感染者中将发展成HCC。我国HCC患者占全球55％，提示HBV特点和遗传易感性等在HCC发生中起决定作用。明确我国HBV基因型的分布、变异谱及基因型变异与肝病的关系，明确HCC相关病毒因素和遗传因素的作用是HCC的一级、二级预防的基础。本研究针对当前HBV研究领域的重点和难点问题，采用现场流行病学和分子流行病学相结合的研究方法，从流行病学调查、HBV基因亚型鉴定、序列分析、基因进化、炎症－癌症信号通路重要分子遗传多态性等方面开展系列研究，探索HBV流行规律及HCC发生发展的内在规律。主要创新点有以下三个方面。（一）在我国HBV基因型亚型的流行特征与所致疾病关系：建立了HBV基因型亚型快速、联合鉴定方法，首次阐明了我国大陆地区自然人群中分布特点。发现我国HBV基因型主要是C（68．3％）、B（25．5％）、混合型（5．7％）和D型（1．5％），主要亚型为C2（58．0％），B2（27．3％）和C1（10．7％）；HBVC2由北向南逐渐降低，HBVB2和C1的分布则相反；发现了新基因亚型C8和C9，在新疆维吾尔族人群中发现古老型HBVD1；和HBVC2相比，HBVB2在年轻人群中复制能力强、容易造成急性乙肝，但随年龄增加容易被清除；HBVC2是急性乙肝慢性化的独立危险因素；45岁以上男性C2感染者在HBeAg转换后转氨酶异常易发生肝硬化、50岁以上男性C2感染者在病毒载量超过5×10⁴copies/ml易发生HCC，而HBVB2是小于50岁HCC患者术后复发的独立危险因素。（二）在HBV的HCC相关病毒变异：首先用900余例来自社区的无症状感染者HBV序列确定“野生序列”，确定各基因亚型对应变异谱；发现A2964C、T3116C、A1846T是肝硬化独立危险因素，而C2964A、C3116T、C7A、T1674C/G是HCC新独立危险因素，发现联合HBV变异显著提高预测HCC的特异性，发现前S区、核心启动子区变异从HBV慢性感染发展到HCC过程中逐渐累加，这些变异及其联合可预测HCC的发生。（三）在HBV和遗传因素与HCC关系：发现这些炎症信号网络中NFκB途径中的关键分子NFκB1和IκBα基因启动子单核苷酸多态性及其单倍型是HBVC2感染导致HCC的独立危险因素，并与HBVC2存在交互作用。该发现对确定何种HBV感染者易发生HCC，并采取针对性早期干预措施预防HCC发生有重要价值。

本项目在JNatlCancerInst、Gut和AmJGastroenterol等发表SCI论文和评论18篇，单篇最高影响因子15分，SCI影响因子总分值86分，引用115次。申请专利1项。项目在筛查高危HBV感染者和继续医学教育方面得到应用。负责人应邀赴欧洲5个院所进行系列专题讲座进行推广。