项目名称：常用神经毒性金属铝、铅、锰的毒作用研究

完成单位：山西医科大学

完成人：牛侨，张勤丽，李哲，牛丕业，何淑嫦

一、项目概况：

项目由山西省留学回国基金项目《低剂量职业性铅接触对自律神经系统的影响》（1996）、《铅、锰、铝的神经与行为毒性研究》（1997－1999）、国家自然科学基金《铝致神经细胞凋亡的分子机制》（项目号30371203）（2003）和山西省自然科学基金《铝神经毒性的分子生物学和免疫学研究》（项目号20011063）（2002－2004）资助。

铝、铅、锰是工业生产中最常用的金属，又是最具代表性的神经毒性物质，虽然经过多年的研究，但其神经毒作用机制尚不清楚。所以，从职业接触人群职业流行病学调查入手，从动物大体、细胞、细胞器、分子水平进行了深入研究，阐明铝、铅、锰的神经毒作用机制，对于有的放矢地采取预防和控制措施，保护人群健康，具有十分重要的意义。

本项目从神经－内分泌－免疫链的角度，从各个角度观察这些金属的毒作用，对职业暴露人群进行神经行为功能调查、自主神经功能测试、血浆中神经递质改变、内分泌激素和淋巴细胞亚群变化，探讨了三种金属对职业人群神经系统的损害。本项目还通过动物体内、体外实验，对铝的神经毒作用进行系列研究，包括神经行为、病理改变、神经递质等，从整体、组织、细胞和分子水平全面阐述了神经毒作用机制。

二、项目研究结果和结论：

1．职业暴露人群脑电图和脑电地形图出现抑制性改变，异常增多；锰接触工人典型脑电地形图类似帕金森病，铝接触工人典型脑电度改变类似阿尔兹海默病。神经传导速度也降低。三种金属接触人群在神经行为功能、自主神经功能、神经递质及其代谢产物、血浆催乳素水平、肾素水平、淋巴细胞亚群都有不同程度改变。

2．动物实验结果显示：染铝大鼠学习记忆能力下降，成年动物比幼年动物更为明显。染铝大鼠脑组织含铝量和血铝含量明显增高，单胺类神经递质水平升高，胆碱类神经递质水平降低。总SOD活力值有所降低，MDA含量升高，Na^＋K^＋－ATP酶和Ca^2＋Mg^2＋－ATP酶活力均普遍高于对照组。谷氨酸含量降低，γ－氨基丁酸含量下降。神经细胞内可见线粒体损伤和脱髓鞘现象，未见典型的神经原纤维缠结。β－APP表达明显增高。细胞内可见明显凋亡小体，凋亡指数升高，Bcl－2表达降低，Bax表达增高。cyt－c、caspae－3、Nf－κb表达均增高。体外原代神经细胞培养染铝后得到相同结果，细胞凋亡结果更加明显。

结论：铝、铅、锰三种金属都具有明显神经毒性，可导致职业接触工人脑功能下降，神经行为改变，引起情感状态变化，并影响反应速度、操作敏捷度和心理运动功能。可导致神经递质水平改变，自主神经功能下降，神经内分泌、免疫功能下降。铝的神经毒作用机制可能是：增强脂质过氧化，干扰中枢神经递质的降解和转运过程，通过线粒体和内质网途径导致神经细胞凋亡，并影响信使分子NO含量和NOS的活力。

三、项目推广应用情况：

本项目为基础研究，研究结果得到国内外广泛关注。共发表论文48篇，其中12篇在国际期刊发表，9篇被科学引文索引（SCI）收录，被他引57次，其中国外学者引用54次；在国际会议大会交流6次，被ISTP收录；其余在国内核心期刊发表，其中15篇被他引61次。在当年影响因子4．03的IntJImmunopatholPharmocol（2003；16（2）：139－144）发表的“Neurobehavioral，autonomicnervousfunctionandlymphocytesubsetsamongaluminumelectrolyticworkers”被国外学者他引7次；在当年影响因子2．389的lifeSciences（2006；78（12）：1324－8）发表的“Acomprehensivestudyonneurobehavior，neurotransmittersandlymphocytesubsetsalterationofChinesemanganeseweldingworkers”被国外学者他引16次；在当年影响因子1．827的LifeSciences（2000；68（4）：401－415）上发表的“Catcholamineandnitricoxidesystemastargetsofchronicleadexposureininducingselectivefunctionalimpairment”被国外学者他引31次；在《卫生研究》发表的“天麻对铝致大鼠学习记忆障碍的影响”被国内学者他引12次；在《环境与职业医学》上发表的“电焊作业工人心血管系统自主神经功能的改变”被国内学者他引10次。

培养博士研究生2名，硕士研究生8名。