项目名称：氧化应激损伤与抗氧化理论、技术平台及药物开发系统研究

完成单位：第四军医大学预防医学系

完成人：海春旭 陈景元 刘瑞 陈宏莉 秦绪军 张晓迪 梁欣 李文丽 柏桦 张伟王欣 季林 叶晓龙 许东普 陈耀明

一、项目概况

该项目“氧化应激损伤与抗氧化理论、技术平台及药物开发系统研究”历时近20年，先后进入省火炬计划、省重大科技产业化项目、国家发改委重大高技术项目（经费900万）和多项国科金的资助。氧化应激损伤与许多疾病发生发展、健康危害和环境有害因素损伤等密切相关，是导致衰老及肿瘤、心血管病、糖尿病、白内障，以及加速衰老等的“元凶”之一。寻找有效的抗氧化剂，以抑制自由基损伤，一直是世界各国科学家的梦想，因此进行氧化应激损伤和抗氧化理论、平台及干预的系统研究，具有重大的公共卫生学意义。研究表明，已往的抗氧化剂整体效果不佳，是因为未注意到自由基有多种存在形式，自由基损伤反应的多样性和链式连锁放大反应性。限制研究进展的主要“瓶颈”是缺乏具有普遍指导意义的创新理论和研究技术平台。自80年代起，我校就立项把此领域作为主要攻关领域，做了许多开创性的工作。80年代末出版了国内该领域的第一部专著《医用自由基生物学导论》，90年代初提出了“抗氧化剂复合链理论”，得到国科金的资助，建立了抗氧化剂研究筛选技术平台，进行广泛的应用研究，成功研制了国家新药安体欣，获得国家新药证书（Z20040078）和国家发明专利（ZL95113742．5），经过5个国家临床药理基地证明，对黄褐斑和黄褐斑伴月经不调具有较高疗效，填补了该领域的“空白”，安体欣药物已经取得多方面的巨大效益，为百万人解除了痛苦，初步创造巨大经济效益。

二、项目研究结果和结论

成果要点：

1、创新理论研究：

通过氧化应激损伤与抗氧化理论的基础研究，总结相关研究进展，提出新理论，指导研究多种环境有害因素诱发自由基损伤、氧化应激的相关机制，寻找反应变化规律；证明抗氧化剂复合链理论的合理性、正确性和生物学意义。

2、构建技术平台：

建立、完善、创建一系列新的研究方法、建立有效研究技术平台；利用抗氧化技术平台，进行活性成分筛选研究，包括自由基、氧化应激损伤机制，进行药物单独、协同、链式筛选研究。

3、系统效应研究：

广泛深入研究氧化应激、自由基损伤的基础研究，并将筛选有效的生物分子、化合物用于预防氧化应激和自由基损伤中的干预作用；进行抗氧化药物及干预效果的基础实验性研究。为将基础创新理论、技术成果体现在新产品开发中，为产出高技术成果做好前期准备。同时，通过对有害环境因素诱发氧化应激损伤，进行各种药物干预研究，深化相关生物学效应和干预机制。

4、新药系统开发：

在完成理论基础、技术方法研究并取得突破性进展后，制作相关动物模型，按照新药开发的要求，系统进行安全性评价、药效学、以及产品质量的研究，申报非标制剂，申报国家发明专利，进行临床研究，取得足够数量的病例样本和技术资料后，申报国家新药，取得新药证书。

主要创新点：

1、首先提出一个创新性理论。

“抗氧化剂复合链”理论，在自由基医学领域具有重大学术价值和指导意义。

2、建立了抗氧化研究技术平台。

国内外首创，为同类相关研究提供了技术保证。

3、找到了多功能抗氧化剂。

在国内外首先找到了在整体水平有效的链式复合抗氧化剂。

4、抗氧化药物填补了“空白”。

得到第一个具有自主知识产权、疗效显著的祛斑新药，填补了国家药典“空白”，为相关研究提供了新的思路。

5、获得了一系列重要发现。

发现V_A对V_E的消耗作用；V_C低剂量促氧化、高剂量抗氧化的剂量效应关系；SOD清除O₂^－．生成H₂O₂依然对机体有害。

6、取得巨大经济效益。

经过近百万患者的临床应用，证明新药疗效确切，取得近亿元的经济效益，还显示了良好前景。

三、项目推广应用情况

通过该项目的研究，利用新理论、新平台及新产品进行了广泛机制与干预研究，取得一系列理论突破和新发现。利用该理论方法开发的系列抗氧化产品，获得了军队非标和交流制剂文号，获得国家发改委的高科技项目资助。发表论文200篇，被引用413次。其中SCI和CA收录12篇；培养博（硕）士研究生45名，出版专著3部。安体欣还获得WHO金奖和推广的重点产品。通过该项目研制成功的国家新药安体欣，经临床应用结果显示：（1）复合抗氧化剂对氧化应激损伤的具有整体保护作用。（2）新药安体欣的开发成功，获得国家新药证书，（3）进行了广泛临床应用，治愈了数百万人，取得近亿元的经济效益。