项目名称：遗传易感性、免疫异常与系统性红斑狼疮发病和预后的研究

完成单位：安徽医科大学

完成人：叶冬青、苏虹、王茜、李文先、李向培、潘发明

项目概况

资助项目名称：

1、外周血凋亡小体清除异常与狼疮性肾炎的发病机制研究，国家自然科学基金，30371247；

2、用DNA芯片技术筛选系统性红斑狼疮候选基因，国家教育部科学技术研究基金，03056；

3、系统性红斑狼疮中异常表达的趋化因子基因多态性检测及其在诊断中的应用，安徽省教育厅重点科研基金，2002kj175ZD；

4、抗原肽提供因子等位基因与系统性红斑狼疮相关性的研究，安徽省自然科学基金，98437231；

5、系统性红斑狼疮中NRAMP1基因及其与环境的交互作用，安徽省2003年度重点科研基金，03023057。

项目起止时间：

1996．01．01～2006．12．31

项目当前国内外研究进展：

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE）是一种典型的自身免疫性疾病，临床表现各异，又称为多因子疾病（multifactorialdisease）。SLE患病率约为17/10万～48/10万，我国SLE患病率（75/10万）高于日本等其他东亚国家，近年来发病有不断增加的趋势。SLE主要发生于育龄期妇女，可累及多器官多系统，病死率较高。SLE的高患病率和病死率对社会人群尤其是育龄期妇女的身心健康造成较大的危害，已成为一个重要的公共卫生问题。

SLE的确切病因和发病机制至今尚未阐明，可能涉及遗传背景、环境暴露、免疫异常、药物以及激素紊乱等。迄今为止，由于在研究对象来源、易感基因位点选择以及研究方法应用等方面的差异，有关SLE的易感基因研究报告的结果不一，尤其是有关SLE易感基因的报道并不全面和系统。已有研究多集中于HLA－A、－B、－DR、－DQ以及补体成分C2、C4和B因子等基因，而对趋化因子基因和凋亡相关基因的研究较少；更为重要的是，目前尚未见系统分析SLE易感基因、环境因素及其交互效应在SLE发病中作用的研究，未能充分认识基因和环境的累积效应对SLE发病和预后的影响。尚未涉及细胞凋亡机制（细胞凋亡异常紊乱及凋亡小体清除效率）、免疫球蛋白受体家族基因易感单倍型以及免疫耐受异常（CD4^＋CD25^＋调节性T细胞）在SLE发病机制中的研究，尚未建立SLE发病和预后的统计模型。

项目研究的目的：

明确SLE的流行病学特征及其影响因素，提出SLE的易感基因、基因和环境交互效应对评估SLE发病和预后监测的价值；阐明细胞凋亡异常和凋亡小体清除效率以及免疫耐受、调节性T细胞在SLE发病机制中的作用；建立数理统计模型，系统阐述并分析SLE的临床表型、疾病诊断以及预后评估的影响因素。

材料方法：

复杂性疾病的研究方法包括遗传流行病学分析、定位研究－微卫星标记、定位区域内易感致病基因搜寻和疾病基因鉴定、克隆以及临床流行病学研究。遵循复杂性疾病的研究思路，课题组开展了SLE的遗传流行病学研究、家族聚集性分析、易患性及遗传度的分析以及遗传与环境的交互作用分析。同时采用多种分子生物学、分子遗传学和分子免疫学等多种技术，开展了HLA－Ⅱ类和I类基因、免疫球蛋白受体基因、程序性细胞死亡基因、趋化性细胞因子基因以及抗原处理相关转运体基因与SLE及其自身抗体的关联分析。通过对候选基因SNP研究、基因功能以及动物模型的研究，开展疾病基因的鉴定分析。此外，应用临床流行病学研究方法，开展诊断实验评价、临床疗效分析和预后评估等。依据研究揭示出的易感基因、免疫异常与自身抗体及预后的关系，采用马尔科夫链蒙特卡罗数理统计方法，预测SLE的发生和预后，开展SLE的预防和控制工作。

项目研究结果和结论

1、在安徽省38万社区人群中开展SLE现场调查和相关标本收集，首次以社区人群为基础，建立了中国人群2300例SLE监测数据库，为SLE遗传资源的收集、保持与利用提供了本底资料。

2、系统分析HLA－Ⅱ类基因（HLA－DQA1、HLA－DM）、HLA－I类基因（HLA－G）、免疫球蛋白受体基因（FcgRⅡB、FcgRⅢA）、程序性细胞死亡基因（PDCD1或PD－1）、趋化性细胞因子基因（SDF1－3’A、CCR2－64I、－251MCP－1、RANTES及其受体CCR5）以及抗原处理相关转运体基因（TAP1、TAP2）多态性与SLE及其自身抗体的关联，构建了易感基因中与SLE有关联意义的单核苷酸多态性和单倍型，尤其是提出基因和环境交互效应在SLE发病机制中的作用。

3、在获得PDCD17872和8162位点SNP与SLE易感性相关的基础上，提出SLE患者外周血凋亡小体清除异常在疾病发生中的重要作用，创建了自身免疫性疾病发病机制研究的新模式。同时，建立狼疮样鼠模型，深入阐述免疫耐受（CD4^＋CD25^＋调节性T细胞）异常在SLE发病机制中的作用。

4、依据SLE的易感基因、免疫异常、临床特征、血液学指标、器官损害、疾病活动性以及环境等相关资料，采用马尔科夫链蒙特卡罗（MCMC）数理统计方法，建立SLE发生和预后的预测模型。

5、总结成果，出版专著。主编并出版了我国皮肤病流行病学研究领域的专著《皮肤病流行病学》和《红斑狼疮》，为深入研究系统性红斑狼疮提供了新的思路。

项目推广应用情况

发表论文51篇，其中SCI论文5篇，文章被引37次，其中SCI论文他引2次。主编并出版《皮肤病流行病学》和《红斑狼疮》。培养博士8名，硕士26名。举办国家级继续医学教育“皮肤遗传病及其研究方法学习班”，参加国际、国家级学术会议10余次。

SCI论著目录

1．DongQingYe，YiSongHu，XiangPeiLi，ShiGuiYang，JiaHuHao，FenHuang，XueJueZhang．Thecorrelationbetweenmonocytechemoattractantprotein－1andthearthritisofsystemiclupuserythematosusamongChinese．ArchDermatolRes．2005，296（8）：366－71．（IF：1．4）

2．DongQingYe，ShiGuiYang，XiangPeiLi，YiSongHu，JingYin，GuoQingZhang，HuiHuiLiu，QianWang，KeChunZhang，MaXiaDong，XueJunZhang．PloymorphismsinthepromoterregionofRANTESinHanChineseandtheirrelationshipWithsystemiclupuserythematosus．ArchDermatolRes．2005，297（3）：108－13．（IF：1．4）

3．D．Ye，F．Pan，K．Zhang，X．Li，J．Xu，J．Hao．Anovelsingle－nucleotidepolymorphismoftheFcγreceptorIIIageneisassociatedwithgeneticsusceptibilitytosystemiclupuserythematosusinChinesepopulations：afamily－basedassociationstudy．ClinExpDermatol．2006，31（4）：553－7．（IF：1．45）

4．FamingPan，KechunZhang，XiangpeiLi，JianhuaXu，JiahuHao，DongqingYe．AssociationofFcγreceptorIIBgenepolymorphismwithgeneticsusceptibilitytosystemiclupuserythematosusinChinesepopulations–—Afamily－basedassociationstudy．JofDermatollSci．2006，43（1）：35－41．（IF：1．625）

5．JiaHuHao，DongQingYe，GuoQingZhang，HuiHuiLiu，HongDai，FenHuang，FaMingPan，HongSu，MaXiaDong，HongChen，QianWang，XueJunZhang．ElevatedlevelsofserumsolubleFasareassociatedwithorganandtissuedamageinsystemiclupuserythematosusamongChinese．ArchDermatolRes．2006，297（7）：329－32．（IF：1．4）